Quản lý các bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tuỵ mang đột biến gen BRCA

Tóm tắt

Ung thư biểu mô ống tuyến của tuỵ (hay ung thư biểu mô tuyến tuỵ- Pancreatic ductal adenocarcinoma- PDAC sau đây gọi tắt là ung thư tụy) là loại ung thư có tiên lượng xấu với tỷ lệ sống thêm 5 năm £ 7% ở tất cả các giai đoạn. Hầu hết bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn muộn và trung vị thời gian sống thêm toàn bộ (OS) ngắn. Đáp ứng của ung thư tụy với các phương pháp điều trị thông thường còn hạn chế, một phần là do sự không đồng nhất về mặt di truyền của nó. Những nỗ lực nghiên cứu về sinh học phân tử đã được thực hiện để phân loại ung thư tụy thành các dưới nhóm khác nhau. Dưới nhóm do khiếm khuyết sửa chữa tổn thương DNA (DDR) hay gen không ổn định/DSBR (sửa chữa các đứt gãy DNA chuỗi kép), là một trong những bất thường sinh học có ý nghĩa lâm sàng nhất trong ung thư tụy. Một số hội chứng di truyền làm tăng nguy cơ mắc ung thư tụy và xuất hiện ở khoảng 10% bệnh nhân ung thư tụy. Theo các cập nhật về hướng dẫn thực hành lâm sàng của ASCO và NCCN đã khuyến cáo tiến hành đánh giá nguy cơ cho tất cả các bệnh nhân mắc ung thư tụy, bất kể tiền sử của bệnh nhân, gia đình hoặc chủng tộc. Rối loạn chức năng sửa chữa DNA liên quan đến đột biến BRCA dòng mầm (gBRCAm) là một ví dụ minh hoạ cho một trong những dưới nhóm của PDAC. Sự biến đổi di truyền này có thể bị ức chế bởi liệu pháp ức chế PARP (PARPi). Chỉ định điều trị cho những trường hợp ung thư tụy mang đột biến BRCA dòng mầm bao gồm liệu pháp hoá trị nền tảng platinum và điều trị duy trì với PARPi ở những bệnh nhân nhạy platinum. Trong kỷ nguyên cá thể hóa điều trị, đây là ví dụ thuyết phục đầu tiên về điều trị nhắm trúng đích vào các đột biến di truyền dòng mầm đã được xác định trong ung thư tuỵ.

Link bài báo gốc: https://jnccn.org/view/journals/jnccn/19/4/article-p469.xml?rskey=szQemw&result=7

Tổng quan:

Ung thư biểu mô ống tuyến của tuỵ hay Ung thư biểu mô tuyến tuỵ (Pancreatic ductal adenocarcinoma- PDAC) là một trong những khối u rắn ác tính nhất. Hầu hết bệnh nhân được chẩn đoán khi đã ở giai đoạn muộn và không thể phẫu thuật. Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) ở những bệnh nhân giai đoạn IV rất thấp [1,2]. Thời gian sống thêm toàn bộ thường dao động trong khoảng 4 đến 11 tháng, mặc dù tỷ lệ này cao hơn một chút ở những bệnh nhân được lựa chọn vào thử nghiệm lâm sàng, dữ liệu đời thựcvề thời gian sống thêm toàn bộ còn hạn chế [3-5]. Việc điều trị ung thư tuỵ là một thách thức, nhất là ở những bệnh nhân ngay tại thời điểm chẩn đoán đã đi kèm tình trạng sức khoẻ giảm sút nghiêm trọng như gầy sút cân, đau bụng lan toả, chán ăn, trầm cảm, giảm hoạt động thể chất [6]. Hơn nữa, ung thư biểu mô tuyến tuỵ có đặc điểm kháng với hóa trị, những bệnh nhân điều trị bước một với các phác đồ hóa trị phối hợp thì thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) cũng chỉ đạt dưới 4 đến 6 tháng và tỷ lệ đáp ứng dưới 40% [5,7].

Nhằm cải thiện việc quản lý ung thư tuỵ trong kỷ nguyên y học cá thể hóa thì điều quan trọng là phải xác định các nhóm bệnh nhân có thể hưởng lợi từ việc điều trị đích (hay liệu pháp nhắm trúng đích). Cụ thể là trường hợp đột biến BRCA ½ dòng mầm (gBRCAm) ảnh hưởng đến 7% bệnh nhân ung thư tụy [8]. Các protein BRCA1/2 đóng vai trò quan trọng trong việc sửa chữa đứt gãy DNA chuỗi kép (DSBs). Các khối u có đột biến ở gen sửa chữa theo con đường tái tổ hợp tương đồng (HRR) như BRCA 1/2 rất nhạy cảm với phác đồ hoá trị có chứa platinum và chất ức chế PARP (PARPi) [9].

Hóa chất nhóm (carboplatin, cisplatin và oxaliplatin) có cơ chế gây tổn thương DNA bằng cách tạo ra các liên kết cộng hoá trị giữa các base trong DNA. Tác dụng gây độc tế bào của các tác nhân này phụ thuộc vào số lượng và cấu trúc cụ thể của các phức hợp gây đột biến DNA (DNA adducts) [10]. Điều trị với hóa chất nhóm platin cho hiệu quả và tỷ lệ đáp ứng với các muối platinum cao hơn ở các tế bào khối u có sự thiếu hụt bộ máy sửa chữa đứt gãy DNA chuỗi kép (DSB). Sự ức chế PARP khiến các đứt gãy DNA sợi đơn (SSB) không được sửa chữa. Các sợi đơn đứt gãy ở vị trí chạc ba tái bản (replication fork- vị trí mở xoắn kép và tổng hợp DNA) gây nên hiện tượng mở chạc ba, và có thể gây sụp đổ chạc ba hoặc đứt gãy DNA chuỗi kép. Trong trường hợp không có protein BRCA1/2 mang chức năng sửa chữa thì sẽ không thể hình thành chạc ba và quá trình nhân lên sẽ dừng lại. Cơ chế của các chất ức chế PARP cũng bao gồm việc “giữ” protein PARP-1 vào vị trí DNA tổn thương dẫn đến thiếu hụt protein PARP-1 cũng như việc huy động các protein sửa chữa, làm tích tụ các phức hợp DNA gây độc tế bào[9].

Dựa trên sự hiểu biết về protein BRCA và vai trò thiết yếu của chúng trong việc sửa chữa DNA, đột biến BRCA dòng mầm (gBRCAm) là một dấu ấn sinh học có giá trị tiên đoán hiệu quả của liệu pháp hoá trị nền tảng platinum. Vào năm 2005, dựa trên cơ sở ức chế đặc hiệu và dữ liệu tiền lâm sàng, PARPi được đưa vào là một lựa chọn điều trị trong các thử nghiệm lâm sàng pha đầu cho những khối u có đột biến BRCA. [11].

Dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng của ung thư buồng trứng đã làm sáng tỏ vai trò của PARPi đối với các khối u rắn. Các nghiên cứu về việc sử dụng PARPi trong điều trị ung thư buồng trứng và các khối u rắn khác cho thấy có sự kháng chéo giữa nhóm platinum và PARPi ở các trường hợp có đột biến gBRCAm [12-16]. Từ đó cho thấy rằng PARPi nên được đưa vào điều trị duy trì để tối đa hóa hiệu quả của thuốc và đạt được bệnh ổn định (ví dụng trong các trường hợp bệnh ổn định hoặc đáp ứng một phần với hóa trị) , Gần đây, các liệu pháp đa hoá trị liệu có hiệu quả hơn (ví dụ: 5-FU/irinotecan/oxaliplatin [FOLFIRINOX]) đã cải thiện khả năng kiểm soát bệnh. Điều này đã tạo điều kiện cho sự thay đổi chiến lược điều trị, bao gồm việc phát triển các phác đồ điều trị duy trì nhằm duy trì trạng thái ổn định bệnh mà không ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống (QoL) của bệnh nhân như sử dụng các phương pháp điều trị ít độc tính hơn hóa trị có platinum. Đặc biệt, dữ liệu hồi cứu về ung thư biểu mô tuyến tuỵ đã chỉ ra rằng trung bình thời gian sống thêm toàn bộ (OS) ở những bệnh nhân có đột biến gBRCAm cũng kém như ở những trường hợp bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tuyến tuỵ không có tính di truyền. Một số dữ liệu hồi cứu cho thấy bệnh nhân ung thư tụy mang gBRCAm khi sử dụng liệu pháp hoá trị có platinum có thể có đáp ứng lâu dài và thời gian sống toàn bộ kéo dài. Điều này cũng được thể hiện qua các dữ liệu lâm sàng hồi cứu và tiến cứu gần đây. Qua đó cho thấy mặc dù gBRCAm là một dấu ấn sinh học có giá trị dự đoán nhưng không mang tính tiên lượng [17-19].

Việc thử nhiệm điều trị PARPi ở các bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tuyến tuỵ gặp nhiều khó khăn. Thứ nhất là do chưa có thông tin chính xác về tỷ lệ mắc, cũng như khả năng khác biệt về mặt địa lý/dân tộc của đột biến gBRCAm chưa rõ ràng, gây khó khăn cho việc thiết lập thử nghiệm lâm sàng. Hơn nữa vẫn chưa rõ liệu điều trị duy trì theo hướng dẫn sinh học có thể đánh giá được ở những trường hợp ung thư tuỵ giai đoạn di căn với thời gian sống thêm toàn bộ quá ngắn hay không.

Nghiên cứu pha III POLO năm 2014 đánh giá hiệu quả của PARPi olaparib điều trị duy trì sau khi đã hóa trị bước 1 có platinum so với giả dược ở những bệnh nhân ung thư tuỵ di căn có gBRCAm [20]. Các bệnh nhân phải điều trị hoá trị bước 1 có platinum ít nhất 16 tuần và đạt kiểm soát bệnh. Tiêu chuẩn lựa chọn của nghiên cứu không giới hạn thời gian hóa trị liệu nhằm giúp tạo điều kiện thuận lợi cho việc tuyển chọn đối tượng nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu bao gồm giai đoạn tuyển chọn ban đầu để chọn ra những bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tuyến tuỵ giai đoạn di căn phù hợp. Trong số 3.315 bệnh nhân tham gia vào quá trình tuyển chọn này có 7,5% bệnh nhân phát hiện có mang gBRCAm, trong đó có 1,5% bệnh nhân đã được chẩn đoán có đột biến này trước khi tham gia thử nghiệm. Khoảng 2/3 số bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tuyến tuỵ có gBRCA2m và 1/3 số bệnh nhân có gBRCA1m, trong khi hầu hết bệnh nhân mắc ung thư buồng trứng hoặc ung thư vú đều có đột biến BRCA1.

Trong thử nghiệm POLO, 38% bệnh nhân không đủ điều kiện điều trị duy trì hầu như là do bệnh tiến triển khi đang điều trị hoá trị có platinum bước (gần 30%). Những bệnh nhân này có thể có tính đề kháng bẩm sinh (nguyên phát) với liệu pháphóa trị gây tổn thương DNA mặc dù có gBRCAm, ví dụ như do mắc phải đột biến đảo ngược, điều hòa ngược con đường ATR/CHK1( (ATR: proteinkinase đặc biệt có liên quan đến việc phát hiện DNA bị tổn thương và kích hoạt công cụ sửa chữa DNA, nó phosphoryl hoá Chk1) hoặc khôi phục sự hình thành các RAD51.

Kết quả có 154 bệnh nhân đủ điều kiện tham gia thử nghiệm POLO được chọn ngẫu nhiên vào nhóm uống olaparib với liều 300mg x 2 lần mỗi ngày và nhóm dùng giả dược với tỷ lệ 3:2, điều trị duy trì cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không thể chấp nhận được.

Thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) là tiêu chí chính, đánh giá bởi mộ trung tâm độc lập đã được làm mù. Thời gian sống bệnh không tiến triển này được tính từ khi bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên tương đương với sau khi hoàn thành hoá trị bước 1. Các tiêu chí phụ bao gồm: thời gian đến khi bệnh tiến triển lần hai, tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR- objective response rate), chất lượng sống liên quan với sức khoẻ (HrQoL- Health related quality of life), tính an toàn và khả năng dung nạp, thời gian sống thêm toàn bộ (OS). Phân tích ban đầu đã đề xuất 87 sự kiện của PFS giúp nghiên cứu có khả năng phát hiện 80% khác biệt giữa các nhóm với kiểm định một phía a=0,025.

Đặc điểm của bệnh nhân ở 2 nhóm tương đương nhau. Phân tích đa biến cho thấy những chênh lệch nhỏ giữa 2 nhóm không ảnh hưởng đến kết quả của thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS). Một phần ba số bệnh nhân dùng olaparib vẫn tiếp tục điều trị tại thời điểm ngừng thu thập dữ liệu (15 tháng 1 năm 2019).

Tiêu chí chính (PFS) là 7,4 tháng ở nhóm dùng olaparib và 3,8 tháng ở nhóm dùng giả dược (HR=0,53; p=0,0038). Tỷ lệ bệnh nhân có bệnh không tiến triển ở thời điểm 6, 12, 18 và 24 tháng cũng được phân tích. Từ tháng thứ 6 trở đi, tỷ lệ bệnh nhân bệnh không tiến triển ở nhóm dùng olaparib luôn cao gấp đôi so với nhóm dùng giả dược, HR = 0,53. Tất cả phân tích dưới nhóm đều cho thấy lợi ích về thời gian sống bệnh không tiến triển ở nhánh dùng olaparib. Một phát hiện thú vị nữa là PFS nhánh dùng olaparib không khác biệt giữa những bệnh nhân mà bệnh ổn định và những bệnh nhân có đáp ứng với hóa trị bước 1.

Tại thời điểm phân tích thời gian sống bệnh không tiến triển ban đầu, thời gian sống thêm toàn bộ (OS) cũng được phân tích. Trung vị thời gian sống thêm toàn bộ (OS) là 18,9 tháng ở nhóm dùng olaparib và 18,1 tháng ở nhóm dùng giả dược (HR= 0,91). Các phương pháp điều trị tiếp khi khối u tiến triển (chủ yếu là điều trị lại với hóa trị) có thể ảnh hưởng đến kết quả thời gian sống thêm toàn bộ trong nghiên cứu này. Đặc biệt, 14,5% bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược được tiếp tục được điều trị bằng PARPi không nằm trong thiết kế nghiên cứu. Thời gian sống thêm toàn bộ cuối cùng sẽ được phân tích sau khi có 106 trường hợp tử vong.

Chiến lược trong điều trị ung thư biểu mô tuyến tụy có đột biến.

Tỉ lệ đáp ứng khách quan (ORR- Objective response rate) ở các bệnh nhân là 11,5% đối với nhóm sử dụng giả dược và 23,1% đối với nhóm dùng olaparib, 2 trường hợp đáp ứng hoàn toàn. Khởi phát đáp ứng ở nhóm giả dược khá sớm cho thấy rằng những đáp ứng này bị ảnh hưởng bởi hóa trị platinum bước một.

Trong thử nghiệm POLO, trung vị của thời gian đáp ứng (DoR- Duration of reponse) là 6 tháng, nhưng ở một nhóm nhỏ bệnh nhân (23%) có đáp ứng khách quan trên chẩn đoán hình ảnh thời gian sống thêm đặc biệt kéo dài hơn hơn lên đến trên 24 tháng, một con số ấn tượng của ung thư tụy di căn. Chất lượng cuộc sống đánh giá dựa trên bộ câu hỏi EORTC QLQ-C30 (thang điểm từ 1-100) trong 6 tháng đầu điều trị không bị suy giảm đáng kể ở những bệnh nhân sử dụng olaparib [21]. 40% bệnh nhân dùng olaparib có độc tính độ 3 trở lên. Tuy nhiên, chỉ có 5,5% trường hợp độc tính nặng cần ngừng điều trị. Thời gian điều trị trung vị là 6 tháng ở nhóm olaparib và 3,7 tháng đối với giả dược. Độc tính của olaparib tương tự như độc tính khi được sử dụng để điều trị ở các bệnh khác. Các độc tính thường gặp nhất là mệt mỏi, buồn nôn và tiêu chảy. Thiếu máu và mệt mỏi là độc tính độ ≥3 thường gặp nhất.

Các PARPi khác đang được đánh giá ở những bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tuyến tuỵ (Bảng 1). Trong một nghiên cứu pha II so sánh phác đồ mFOLFIRI + veliparib với FOLFIRI đơn thuần bước 2 (SWOGS1513) trên các bệnh nhân ung thư tuỵ di căn cho thấy việc bổ sung veliparib đã làm tăng độc tính và không cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ ở những bệnh nhân nói chung [22].

Trong một nghiên cứu khác của O'Reilly và cộng sự [18], 50 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tuỵ có đột biến gBRCA- hoặc PALB2 được lựa chọn ngẫu nhiên để dùng phác đồ gemcitabine (600 mg/m²) và cisplatin (25 mg/m²) vào ngày thứ 3 và ngày thứ 10 có hoặc không phối hợp veliparib (80 mg) uống hai lần mỗi ngày từ ngày 1 đến ngày 12 với chu kỳ 3 tuần một lần. Tỉ lệ đáp ứng của những bệnh nhân trong nhóm veliparib không vượt trội hơn so với nhóm còn lại (74,1% so với 65,2%; p=0,55). Trung vị của thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) lần lượt là 10,1 tháng (95% CI, 6,7–11,5 tháng) và 9,7 tháng (95% CI, 4,2–13,6 tháng; p =0,73); trung vị của thời gian sống toàn bộ (OS) tương ứng là 15,5 tháng (95% CI, 12,2–24,3 tháng) và 16,4 tháng (95% CI, 11,7–23,4 tháng; p=0,6). Nhìn chung, veliparib không cải thiện kết quả điều trị và gây độc tính ở huyết học độ 3-4 nhiều hơn. Nghiên cứu này nhấn mạnh hiệu quả điều trị có giá trị của phác đồ kết hợp gemcitabine + cisplatin. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng nghiên cứu này không giống như nghiên cứu POLO, bệnh nhân được sử dụng PARPi bước 1 mà không chọn lọc từ đáp ứng với hóa trị có platinum trước đó.

Trong tiêu chuẩn lựa chọn của nghiên cứu POLO không có giới hạn trên về số chu kỳ điều trị của một bệnh nhân. Quyết định ngừng toàn bộ hay một phần phác đồ hóa trị phụ thuộc vào quyết định của bác sĩ lâm sàng. Dựa trên khoảng thời gian từ khi được chẩn đoán đến khi được phân nhóm ngẫu nhiên trong nghiên cứu POLO (6,9 tháng [khoảng 3,6–38,4 tháng]) có thể thấy khoảng thời gian ngừng hóa chất là khoảng 6 tháng. Tuy nhiên, dựa trên thiết kế nghiên cứu và kết quả thử nghiệm thì vấn đề này cần phải trao đổi giữa bác sĩ và bệnh nhân. Hơn nữa, tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, kết quả của nghiên cứu PANOPTIMOX (vẫn chưa được công bố) so sánh việc duy trì 5-FU với việc tiếp tục sử dụng FOLFIRINOX (được báo cáo tại hội nghị ASCO năm 2018) chưa thể đánh giá được (NCT02352337); mặt khác, chưa có nghiên cứu nào đánh giá vai trò của việc duy trì FOLFIRI hoặc capecitabine.

Kháng PARPi là một thách thức trong điều trị ung thư tụy. Trong nghiên cứu POLO, khoảng 40% bệnh nhân đạt kiểm soát bệnh có tình trạng kháng nguyên phát với olaparib. Trong tương lai, việc phân tích DNA tự do (circulating cell- free DNA- ccfDNA) để tìm các đột biến đảo ngược của BRCA có thể giúp định hướng điều trị [23]. Mặt khác, việc kết hợp PARPi với các thuốc khác như chất ức chế điểm kiểm soát (checkpoint inhibitors) và chất ức chế bromodomain và extraterminal domain (BET) như JQ1 có thể làm tăng hiệu quả của PARPi [24].

Cuối cùng, cần đánh giá giá trị của PARPi và quản lý những trường hợp tiến triển với olaparib ở ung thư tụy có những đột biến hiếm gặp hơn hơn như thuộc dòng BRCAness (như PALB2, RAD51, ATM) hoặc các đột biến sinh dưỡng dẫn đến thiếu hụt HRR.

Kết luận

Nghiên cứu POLO cung cấp bằng chứng đầu tiên về việc điều trị duy trì bằng thuốc nhắm đích ở bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tuyến tuỵ. Đầu tiên, việc kết hợp PARPi với hóa trị là một thách thức do những lo ngại về độc tính của thuốc. Một vấn đề nữa là nếu kháng platinum tiên đoán khả năng kháng PARPI thì thời điểm sử dụng thêm PARPi là khi nào. Chiến lược điều trị duy trì dựa trên tỷ lệ đáp ứng cao hơn với liệu pháp hóa trị bằng thuốc gây độc tế bào cùng với việc PARPi có độc tính thấp hơn so với hoá trị trong thời gian dài. Thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) tăng có ý nghĩa thống kê khi sử dụng PARPi so với giả dược và có một số lượng đáng kể bệnh nhân đạt kiểm soát bệnh trong thời gian >2 năm trong khi chất lượng cuộc sống (QoL) vẫn được đảm bảo. Mặc dù đối tượng nghiên cứu còn hạn chế tuy nhiên các kết quả tích cực của thử nghiệm giai đoạn III này sẽ thay đổi thực tiễn điều trị ở các bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tuỵ có gBRCAm. Olaparib đã được FDA chấp thuận cho điều trị duy trì vào ngày 27 tháng 12 năm 2019.

Các kết quả nghiên cứu này đã khẳng định tầm quan trọng của việc xét nghiệm BRCA và các đột biến dòng mầm khác ở tất cả các bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tuyến tuỵ và hiện đã được khuyến nghị trong cả hướng dẫn của ASCO và NCCN [25,26]. Chiến lược điều trị hóa trị nền tảng platinum bước một sau đó duy trì với olaparib sẽ trở thành tiêu chuẩn điều trị mới ở những bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tuỵ di căn có đột biến BRCA dòng mầm (gBRCAm).

Bảng 1. Thử nghiệm lâm sàng: PARPi trong ung thư biểu mô tuyến tuỵ

Tài liệu tham khảo:

1. Aier I, Semwal R, Sharma A, et al. A systematic assessment of statistics, risk factors, and underlying features involved in pancreatic cancer. Cancer Epidemiol 2019;58:104–110.
2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin 2020;70:7–30.
3. Goldstein D, El-Maraghi RH, Hammel P, et al. nab-Paclitaxel plus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer: long-term survival from a phase III trial. J Natl Cancer Inst 2015;107:107.
4. Golan T, Sella T, Margalit O, et al. Short- and long-term survival in meta-static pancreatic adenocarcinoma, 1993–2013. J Natl Compr Canc Netw2017;15:1022–1027.
5. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011;364:1817–1825.
6. Boyd AD, Brown D, Henrickson C, et al. Screening for depression, sleep-related disturbances, and anxiety in patients with adenocarcinoma of the pancreas: a preliminary study. ScientificWorldJournal 2012;2012:650707.

Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreaticcancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013;369:1691–1703.
8. Golan T, Kindler HL, Park JO, et al. Geographic and ethnic heterogeneity of germline BRCA1 or BRCA2 mutation prevalence among patients with metastatic pancreatic cancer screened for entry into the POLO trial.J Clin Oncol 2020;38:1442–1454.
9. Lord CJ, Ashworth A. PARP inhibitors: synthetic lethality in the clinic. Science 2017;355:1152–1158.
10. Johnstone TC, Suntharalingam K, Lippard SJ. The next generation of platinum drugs: targeted pt(II) agents, nanoparticle delivery, and pt(IV) prodrugs. Chem Rev 2016;116:3436–3486.
11. Gudmundsdottir K, Ashworth A. The roles of BRCA1 and BRCA2 and associated proteins in the maintenance of genomic stability. Oncogene 2006;25:5864–5874.
12. Deeks ED. Olaparib: first global approval. Drugs 2015;75:231–240.
13. McMullen M, Karakasis K, Madariaga A, et al. Overcoming platinum and PARP-inhibitor resistance in ovarian cancer. Cancers (Basel) 2020;12:12.
14. Kaufman B, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK, et al. Olaparib mono-therapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol 2015;33:244–250.
15. Gelmon KA, Tischkowitz M, Mackay H, et al. Olaparib in patients with recurrent high-grade serous or poorly differentiated ovarian carcinoma or triple-negative breast cancer: a phase 2, multicentre, open-label, non-randomised study. Lancet Oncol 2011;12:852–861.
16. Fong PC, Yap TA, Boss DS, et al. Poly(ADP)-ribose polymerase inhibition:frequent durable responses in BRCA carrier ovarian cancer correlatingwith platinum-free interval. J Clin Oncol 2010;28:2512–2519.
17. Golan T, Kanji ZS, Epelbaum R, et al. Overall survival and clinical characteristics of pancreatic cancer in BRCA mutation carriers. Br J Cancer 2014;111:1132–1138.
18. O’Reilly EM, Lee JW, Zalupski M, et al. Randomized, multicenter, phase II trial of gemcitabine and cisplatin with or without veliparib in patients with pancreas adenocarcinoma and a germline BRCA/PALB2 mutation. J Clin Oncol 2020;38:1378–1388.
19. Golan T, Sella T, O’Reilly EM, et al. Overall survival and clinical characteristics of BRCA mutation carriers with stage I/II pancreatic cancer. Br JCancer 2017;116:697–702

20. Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2019;381:317–327.
21. Hammel P, Kindler HL, Reni M, et al. Health-related quality of life in patients with a germline BRCA mutation and metastatic pancreatic cancer receiving maintenance olaparib. Ann Oncol 2019;30:1959–1968.
22. Chiorean EG, Guthrie KA, Philip PA, et al. Randomized phase II study of second-line modified FOLFIRI with PARP inhibitor ABT-888 (Veliparib) (NSC-737664) versus FOLFIRI in metastatic pancreatic cancer (mPC):SWOG S1513 [abstract]. J Clin Oncol 2019;37(Suppl):Abstract 4014.
23. Lin KK, Harrell MI, Oza AM, et al. BRCA reversion mutations in circulating tumor DNA predict primary and acquired resistance to the PARP inhibitor rucaparib in high-grade ovarian carcinoma. Cancer Discov 2019;9:210–219.
24. Miller AL, Fehling SC, Garcia PL, et al. The BET inhibitor JQ1 attenuates double-strand break repair and sensitizes models of pancreatic ductal adenocarcinoma to PARP inhibitors. EBioMedicine 2019;44:419–430.
25. Sohal DPS, Kennedy EB, Cinar P, et al. Metastatic pancreatic cancer: ASCO guideline update. J Clin Oncol 2020;38:3217–3230.
26. Tempero MA, Malafa MP, Al-Hawary M, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Pancreatic Adenocarcinoma. Version 2.2021.