ctDNA: Một dấu ấn sinh học bổ trợ mới trong các khối u rắn có thể cắt bỏ

Tóm tắt:

DNA khối u tuần hoàn do khối u tiết ra vào máu đã được chứng minh là một dấu hiệu sinh học dạng lỏng mạnh đối với bệnh ung thư. Trong vấn đề này, Aadel Chaudhuri, Angela Hirbe, Jack Shern và các đồng nghiệp sử dụng DNA khối u tuần hoàn được phát hiện trong huyết tương để phân biệt giữa bệnh nhân u xơ thần kinh với bệnh ác tính (trong trường hợp này là khối U bao thần kinh ngoại vi ác tính) và những người chỉ chứa tổn thương tiền thân lành tính. Công trình này và các bài báo khác trong số đặc biệt này có tiềm năng mở ra công nghệ mới để phát hiện ung thư sớm hơn, có thể tạo điều kiện chẩn đoán sớm hơn và khả năng sống sót tốt hơn cho bệnh nhân ung thư trên toàn thế giới.

Giới thiệu:

Ba nghiên cứu được trình bày trong số đặc biệt này của PLOS Medicine tập trung vào việc đánh giá DNA khối tuần hoàn (ctDNA) như một dấu ấn sinh học phản ứng trong các khối u rắn giai đoạn đầu. Cả Yaqi Wang và Pradeep Chauhan và các đồng nghiệp của họ đều đánh giá ctDNA là một công cụ có khả năng dự đoán phản ứng bệnh lý hoàn chỉnh (pCR) trong ung thư trực tràng tiến triển cục bộ (LARC) và ung thư bàng quang xâm lấn cơ (MIBC), tương ứng. Jeanne Tie và cộng sự tập trung vào đánh giá ctDNA trong nguy cơ di căn gan từ ung thư đại trực tràng (CRLM), cả khi điều trị bổ trợ tân sinh, sau phẫu thuật và điều trị bổ trợ [3]. Trong quan điểm ngắn gọn này, chúng tôi đánh giá những tiến bộ này trong bối cảnh rộng hơn của tác phẩm được xuất bản gần đây.

ctDNA như một dấu ấn sinh học đáp ứng trị liệu bổ trợ mới

Định lượng động học ctDNA theo thời gian có thể hoạt động như một dấu ấn sinh học của khối u với các liệu pháp nhắm mục tiêu, liệu pháp miễn dịch và xạ trị [4-6]. Với phương pháp điều trị bổ trợ tân sinh, động học ctDNA có thể hướng dẫn sự thay đổi của liệu pháp trị liệu ở những người không đáp ứng, hoặc được sử dụng như một công cụ để cắt giảm số lượng chu kỳ thuốc trị liệu đang được thực hiện hoặc giảm nhu cầu điều trị thêm (bao gồm cả phẫu thuật).

Liên quan đến điểm sau, Wang và các đồng nghiệp chú ý đến khả năng hoãn phẫu thuật ở những bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng hoàn toàn (cCR - complete clinical response ; tức là không có dấu hiệu lâm sàng, nội soi hoặc X quang của bệnh) sau khi xạ trị bổ trợ cho LARC [2] . Đây được gọi là chiến lược "quan sát và chờ đợi". Ở những bệnh nhân có biểu hiện cCR sau khi điều trị bổ trợ tân sinh, xác suất tái phát LARC mà không cần can thiệp thêm là thấp [7].

Tuy nhiên, cCR là một đại diện không hoàn hảo cho pCR, do đó, các tác giả đã tìm cách xác định xem liệu đánh giá ctDNA trong liệu pháp bổ trợ tân sinh có thể cải thiện độ chính xác của việc xác định đáp ứng điều trị hay không. Thông qua việc đánh giá chỉ số có tên là T234_cle clear (mô tả sự vắng mặt của đột biến cơ bản có tần số alen đột biến cao nhất ở cả 3 thời điểm trước khi phẫu thuật), nhóm nghiên cứu đã xác định được 20 trong số 89 bệnh nhân thiếu bằng chứng về T234_cle clear sau khi điều trị bổ trợ. Bốn trong số những bệnh nhân này có biểu hiện cCR dựa trên đánh giá hình ảnh Cộng hưởng Từ (MRI) [2]. Quan sát này đã làm nổi bật một số điểm bất hòa giữa cCR và ctDNA. Một trong bốn bệnh nhân có biểu hiện cCR bị tái phát bệnh. Điều này cho thấy rằng độ thanh thải ctDNA có thể tinh chỉnh đánh giá cCR trong LARC [2]. Một phân tích khác đã chứng minh rằng việc kết hợp nhiều tính năng ctDNA cùng với thông tin phản hồi MRI trong mô hình dự đoán đã cải thiện khả năng phân biệt pCR với không pCR, so với các đặc điểm ctDNA hoặc các thông số phản ứng MRI đơn thuần [2].

Nghiên cứu từ Wang và cộng sự ủng hộ những phát hiện trước đây từ Murahashi và các đồng nghiệp, những người cũng đánh giá động học ctDNA sau điều trị ở những bệnh nhân đang điều trị LARC bổ trợ tân sinh [8]. Trong phân tích của Murahashi và cộng sự, nồng độ ctDNA sau điều trị giảm ở 11 trong số 12 bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng với điều trị bổ trợ tân sinh (pCR hoặc 12 tháng không tái phát nếu áp dụng chiến lược theo dõi và chờ đợi); ngược lại, 7 trong số 39 bệnh nhân không có đáp ứng lâm sàng cho thấy mức độ ctDNA tăng lên [8]. Kết hợp giảm ctDNA trong quá trình điều trị với đánh giá đáp ứng hoàn toàn qua nội soi đã cải thiện sự phân tầng đáp ứng của liệu pháp bổ trợ tân sinh trong nghiên cứu này [8]. Nhìn chung, những dữ liệu này cho thấy rằng việc theo dõi ctDNA sau khi điều trị bổ trợ tân sinh cho LARC có tiềm năng như một công cụ bổ sung để cải thiện độ chính xác của các biện pháp cCR hiện tại.

Giống như việc áp dụng ctDNA trong LARC, Chauhan và các đồng nghiệp đã hỏi liệu đánh giá ctDNA niệu (utDNA) có thể phân biệt pCR với không pCR ở những bệnh nhân đang được điều trị bằng liệu pháp bổ trợ tân sinh cho MIBC hay không [1]. Việc phát triển một phương pháp thay thế pCR trong bối cảnh này có thể tránh phẫu thuật cắt u nang và chuyển hướng ở những bệnh nhân có tiên lượng tốt. Nhóm nghiên cứu xác định rằng các đột biến không im lặng (đột biến dẫn đến thay đổi trình tự axit amin được mã hóa), nhưng không phải đột biến im lặng (đột biến không thay đổi trình tự axit amin), là những yếu tố quyết định chính xác của pCR so với không phải pCR và đề xuất rằng hiệu ứng trong urothelium bàng quang có thể làm cơ sở cho sự khác biệt này (hiệu ứng hoặc ung thư mô tả mô đã được điều hòa trước bằng cách tiếp xúc với chất gây ung thư, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình hình thành ung thư [9]).

Loại trừ các đột biến câm, ngưỡng utDNA MRD được tối ưu hóa dựa trên phân tích của những người tham gia khỏe mạnh và bệnh nhân không pCR. Việc áp dụng ngưỡng này cho nhóm thuần tập cho thấy độ nhạy là 81% và độ đặc hiệu là 81% đối với dự đoán không pCR. Dựa trên những phát hiện này Chauhan và các đồng nghiệp cho rằng utDNA có thể được sử dụng để bổ sung cho các yếu tố dự báo lâm sàng mới của cPR, chẳng hạn như các tiêu chí đáp ứng dựa trên MRI, và thu hút sự chú ý đến nghiên cứu của Alliance (clingov: NCT03609216) sẽ cung cấp một khuôn khổ để xác nhận kết quả của nhóm nghiên cứu. Công trình này nhấn mạnh tiềm năng của utDNA trong nước tiểu được sử dụng như một dấu ấn sinh học trong ung thư bàng quang, dựa trên công trình trước đó sử dụng cùng một nền tảng ctDNA (uCAPP-seq) của Dudley và các đồng nghiệp đã chứng minh utDNA có khả năng xác định ung thư bàng quang giai đoạn sớm khu trú và theo dõi bệnh tái phát sau khi điều trị ung thư bàng quang tại chỗ [10]

Tie và các đồng nghiệp đã khám phá ctDNA như một dấu ấn sinh học đáp ứng điều trị-trị liệu trong CRLM. Trong một nhóm gồm những bệnh nhân trải qua hóa trị bổ trợ mới, họ ghi nhận mức độ ctDNA giảm trung bình 40,93 lần trong khi điều trị với 13 trong số 18 bệnh nhân được đánh giá có biểu hiện thiếu phát hiện ctDNA trước chu kỳ điều trị 4. Tuy nhiên, độ thanh thải ctDNA trong quá trình hóa trị liệu bổ trợ không có tác động đến thời gian sống sót sau 5 năm không tái phát (RFS) khi so sánh với việc thiếu độ thanh thải ctDNA. Ngược lại, nhóm nghiên cứu xác định rằng phát hiện ctDNA sau phẫu thuật là một yếu tố dự báo mạnh mẽ về việc giảm RFS ở những bệnh nhân dương tính với ctDNA sau liệu pháp điều trị (phẫu thuật +/- liệu pháp bổ trợ) cho thấy tỷ lệ RFS trong 5 năm là 0% so với 75,6% ở ctDNA bệnh nhân âm tính. Những dữ liệu này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc kết hợp động lực thanh thải ctDNA trong quá trình điều trị bổ trợ tân sinh với tiêu chí sống sót sau phẫu thuật, vì trong nghiên cứu này, độ thanh thải ctDNA với hóa trị liệu bổ trợ không làm giảm nguy cơ tái phát bệnh sau phẫu thuật.

Hỗ trợ ctDNA như một dấu ấn sinh học đáp ứng bổ trợ tân sinh trong các loại khối u khác, dữ liệu về ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) từ nghiên cứu CheckMate-816, một nghiên cứu ngẫu nhiên, giai đoạn III so sánh hóa trị liệu bạch kim có hoặc không có nivolumab ở giai đoạn IB- IIIA NSCLC, nhấn mạnh rằng độ thanh thải ctDNA ở ngày 1 chu kỳ 3 sau hóa trị liệu kết hợp và điều trị bằng chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch liên quan đến pCR [11]. Bệnh nhân ung thư vú giai đoạn đầu giai đoạn II-III được điều trị bằng hóa trị liệu bổ trợ tiêu chuẩn hoặc hóa trị liệu bổ trợ tân sinh cộng với MK-2206 (một chất ức chế AKT) đã trải qua các phân tích ctDNA bằng cách sử dụng xét nghiệm có thông báo về khối u trong thử nghiệm nền tảng I-SPY2 [12]. Sự thanh thải ctDNA sau chu kỳ 1 của liệu pháp có liên quan đến khả năng tăng pCR (24 trong số 29 [83%] bệnh nhân không có pCR có ctDNA dư được phát hiện sau chu kỳ 1 của liệu pháp so với 14 trên 27 [52%] người đã xóa ctDNA sau chu kỳ 1 của liệu pháp [12]). Trong nghiên cứu này, các tác giả đã phân loại bệnh nhân theo tình trạng pCR và tình trạng ctDNA sau khi điều trị bổ trợ tân sinh và xác định rằng những bệnh nhân âm tính với ctDNA nhưng không đạt được pCR có nguy cơ tái phát di căn tương tự so với những bệnh nhân đã đạt được pCR, cho thấy rằng độ thanh thải ctDNA có thể chia bệnh nhân không pCR thành các nhóm nguy cơ cao và nguy cơ thấp [12].

Kết luận

Tóm lại,những phát hiện được trình bày trong số đặc biệt này đã bổ sung vào một tài liệu mới nêu bật nhu cầu khám phá tiềm năng dịch mã để đánh giá ctDNA như một dấu ấn sinh học phản ứng trong môi trường bổ trợ mới. Những dữ liệu này đặc biệt có liên quan trong LARC và MIBC nơi mà các dấu ấn sinh học đáp ứng điều trị không phụ thuộc vào việc kiểm tra bệnh lý của các mẫu u cắt bỏ được yêu cầu để hướng dẫn các quyết định xử trí không phẫu thuật. Dữ liệu từ Tie và các đồng nghiệp cho thấy khả năng thanh thải ctDNA do hóa trị liệu bổ trợ gây ra để hoạt động như một đại diện cho lợi ích sống sót lâu dài từ liệu pháp điều trị có mục đích bị hạn chế trong CLRM. Có thể hình dung rằng công dụng của ctDNA như một dấu ấn sinh học phản ứng bổ trợ mới có thể khác nhau tùy theo loại điều trị và loại khối u rắn. Để giải quyết vấn đề này, điều quan trọng đối với các tiền thử nghiệm là kết hợp động học thanh thải ctDNA làm điểm cuối để xác định thay thế các biện pháp này để sống sót trên các loại khối u rắn. Cuối cùng, để hiểu được giá trị và nhược điểm tương đối của các phép đo đáp ứng dựa trên ctDNA so với các biện pháp đáp ứng lâm sàng thông thường (chẳng hạn như nội soi và đánh giá dựa trên hình ảnh), cần so sánh trực tiếp độ thanh thải ctDNA với các phương pháp này.

Biên dịch: Hải Anh – Viện Công nghệ Phacogen;

(Kỹ sư Công nghệ sinh học - Đại học Bách Khoa Hà Nội)

Tài liệu tham khảo

1. Chauhan PS, Chen K, Babbra RK, Feng W, Pejovic N, Nallicheri A, et al. Urine tumor DNA detection of minimal residual disease in muscle-invasive bladder cancer treated with curative-intent radical cystectomy: A cohort study. PLoS Med. 2021;18(8): e1003732. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003732
2. Wang Y, Yang L, Bao H, Fan X, Xia F, Wan J, et al. Utility of ctDNA in predicting response to neoadjuvant chemoradiotherapy and prognosis assessment in locally advanced rectal cancer: A prospective cohort study. PLoS Med. 2021;18(8): e1003741. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003741
3. Tie J, Wang Y, Cohen J, Li L, Hong W, Christie M, et al. Circulating tumor DNA dynamics and recurrence risk in patients undergoing curative intent resection of colorectal cancer liver metastases: A prospective cohort study. PLoS Med. 2021;18(5): e1003620. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003620
4. Moding EJ, Liu Y, Nabet BY, Chabon JJ, Chaudhuri AA, Hui AB, et al. Circulating tumor DNA dynamics predict benefit from consolidation immunotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. Nature Cancer. 2020;1(2):176-83. doi: 10.1038/s43018-019-0011-0.
5. Raja R, Kuziora M, Brohawn PZ, Higgs BW, Gupta A, Dennis PA, et al. Early Reduction in ctDNA Predicts Survival in Patients with Lung and Bladder Cancer Treated with Durvalumab. Clinical Cancer Research. 2018;24(24):6212-22. doi: 10.1158/1078-0432.Ccr-18-0386.
6. Phallen J, Leal A, Woodward BD, Forde PM, Naidoo J, Marrone KA, et al. Early Noninvasive Detection of Response to Targeted Therapy in Non–Small Cell Lung Cancer. Cancer Research. 2019;79(6):1204-13. doi: 10.1158/0008-5472.Can-18-1082.
7. Fernandez LM, São Julião GP, Figueiredo NL, Beets GL, van der Valk MJM, Bahadoer RR, et al. Conditional recurrence-free survival of clinical complete responders managed by watch and wait after neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer in the International Watch & Wait Database: a retrospective, international, multicentre registry study. Lancet Oncol. 2021;22(1):43-50. Epub 2020/12/15. doi: 10.1016/s1470-2045(20)30557-x. PubMed PMID: 33316218.
8. Murahashi S, Akiyoshi T, Sano T, Fukunaga Y, Noda T, Ueno M, et al. Serial circulating tumour DNA analysis for locally advanced rectal cancer treated with preoperative therapy: prediction of pathological response and postoperative recurrence. British Journal of Cancer. 2020;123(5):803-10. doi: 10.1038/s41416-020-0941-4.
9. Slaughter DP, Southwick HW, Smejkal W. Field cancerization in oral stratified squamous epithelium; clinical implications of multicentric origin. Cancer. 1953;6(5):963-8. Epub 1953/09/01. doi: 10.1002/1097-0142(195309)6:5<963::aid-cncr2820060515>3.0.co;2-q. PubMed PMID: 13094644.
10. Dudley JC, Schroers-Martin J, Lazzareschi DV, Shi WY, Chen SB, Esfahani MS, et al. Detection and Surveillance of Bladder Cancer Using Urine Tumor DNA. Cancer Discovery. 2019;9(4):500-9. doi: 10.1158/2159-8290.Cd-18-0825.
11. Forde P, Spicer J, Lu S, editors. Nivolumab (NIVO)+ platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs chemo as neoadjuvant treatment (tx) for resectable (IB-IIIA) non-small cell lung cancer (NSCLC) in the phase 3 CheckMate 816 trial. American Association for Cancer Research Annual Meeting; 2021.
12. Magbanua MJM, Swigart LB, Wu HT, Hirst GL, Yau C, Wolf DM, et al. Circulating tumor DNA in neoadjuvant-treated breast cancer reflects response and survival. Annals of Oncology. 2021;32(2):229-39. doi: 10.1016/j.annonc.2020.11.007.

Nguồn bài viết:

https://speakingofmedicine.plos.org/2021/08/31/guest-editor-perspective-plos-medicine-special-issue-early-detection-and-minimal-residual-disease/