Thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác (AMD) được đặc trưng bởi sự lắng đọng drusen giàu protein và lipid bệnh lý dưới biểu mô sắc tố võng mạc (RPE) và sự teo của đơn lớp RPE trong các giai đoạn bệnh tiến triển - những quá trình mà không loại thuốc nào có thể chống lại được. Kết quả là làm chết tế bào cảm thụ ánh sáng và giảm thị lực. Giờ đây, bằng cách sử dụng mô hình có nguồn gốc từ tế bào gốc (iPSC-RPE) để mô phỏng lại các quá trình đó, các nhà nghiên cứu đã xác định được hai thuốc có thể làm chậm AMD.
Công trình này được xuất bản trên tạp chí Nature Communications trong bài báo: “Epithelial phenotype restoring drugs suppress macular degeneration phenotypes in an iPSC model.”
Michael F. Chiang MD, Giám đốc Viện Mắt Quốc gia (NEI) cho biết: “Mô hình AMD khô có nguồn gốc từ tế bào gốc này đã thay đổi cuộc chơi. Các nhà khoa học đã phải vật lộn để làm sáng tỏ căn bệnh vô cùng phức tạp này và mô hình này có thể được chứng minh là vô giá trong việc tìm hiểu nguyên nhân của AMD và khám phá các liệu pháp mới”.
Các nhà điều tra đã phát triển mô hình bằng cách sử dụng các tế bào RPE trưởng thành có nguồn gốc từ tế bào gốc. Các tế bào được phát triển bằng cách sử dụng nguyên bào sợi da hoặc mẫu máu được hiến tặng từ bệnh nhân AMD. Sau đó, các nguyên bào sợi hoặc tế bào máu được lập trình để trở thành tế bào gốc cảm ứng đa tiềm năng (iPSCs), và sau đó được lập trình lại để trở thành tế bào biểu mô sắc tố võng mạc (RPE).
Các nhà nghiên cứu đã sử dụng mô hình này để sàng lọc các loại thuốc làm chậm hoặc ngăn chặn sự tiến triển của bệnh. Hai loại thuốc đã ngăn không cho mô hình phát triển các kiểu hình chính của sự tích tụ drusen và sự teo, hay co rút của các tế bào RPE.
Các nghiên cứu di truyền trước đây đã chỉ ra rằng một số bệnh nhân AMD có các biến thể trong các gen chịu trách nhiệm điều hòa con đường hoạt hóa bổ thể không cổ điển, một phần quan trọng của hệ thống miễn dịch. Tuy nhiên, không rõ bằng cách nào mà các biến thể di truyền đã dẫn đến bệnh.
Một giả thuyết được đặt ra là những bệnh nhân có các biến thể như vậy không có khả năng điều hòa con đường hoạt hóa bổ thể không cổ điển sau khi nó được kích hoạt, dẫn đến việc hình thành chất độc phản vệ, một loại protein dẫn đến trạng viêm, trong số các chức năng sinh học khác.
Để kiểm tra giả thuyết này, các nhà nghiên cứu đã cho 10 dòng tế bào RPE có nguồn gốc từ iPSC mang các biến thể di truyền khác nhau tiếp xúc chất độc phản vệ từ huyết thanh người. Họ dự đoán rằng thử nghiệm này sẽ đại diện cho sự gia tăng do tuổi tác trong con đường hoạt hóa bổ thể không cổ điển đã được quan sát thấy trên mắt của bệnh nhân AMD.
RPE có nguồn gốc từ iPSC tiếp xúc với huyết thanh người (đã được hoạt hóa) phát triển các kiểu hình bệnh chính: hình thành drusen và teo RPE, có liên quan đến các giai đoạn tiến triển bệnh. Trong khi các dấu hiệu về sự tiến triển của bệnh xảy ra ở tất cả 10 loại tế bào RPE có nguồn gốc từ iPSC được sử dụng trong nghiên cứu, chúng trầm trọng hơn ở dòng tế bào PRE có nguồn gốc iPSC từ những bệnh nhân mang các biến thể nguy cơ cao trong con đường hoạt hóa bổ thể không cổ điển, so với những dòng tế bào mang các biến thể nguy cơ thấp, đã cho các nhà nghiên cứu một cách để phân biệt những ảnh hưởng cụ thể của kiểu gen đối với các đặc điểm của bệnh.
Sử dụng mô hình này, họ đã sàng lọc hơn 1.200 loại. Hai loại thuốc đã cho thấy khả năng ức chế sự teo RPE và hình thành drusen: axit aminocaproic ức chế protease, dường như trực tiếp ngăn chặn đường hoạt hóa bổ thể bên ngoài tế bào và tác nhân thứ hai (L745), ngăn chặn quá trình viêm do bổ thể gây ra bên trong tế bào một cách gián tiếp thông qua bất hoạt con đường dopamine.
Theo tiến sĩ Kapil Bharti, giám đốc Bộ phận Nghiên cứu Tịnh tiến Tế bào gốc và Mắt của NEI, L745 có vẻ hứa hẹn và thú vị nhất về mặt sinh học. Thuốc được phát triển bởi Merck & Co., và ban đầu được thử nghiệm để điều trị bệnh tâm thần phân liệt.
Bên cạnh đó, phòng thí nghiệm Bharti đã tạo ra các iPSC từ những tình nguyện viện trong một nghiên cứu lâm sàng lớn được hỗ trợ bởi NEI được gọi là AREDS2. “Chúng tôi đã phát triển 65 dòng RPE có nguồn gốc từ iPSC và chia sẻ với cộng đồng nghiên cứu để tạo ra các mô hình cho nghiên cứu AMD. Bài báo này cung cấp một khuôn khổ để phát triển các mô hình tương tự và do đó có ý nghĩa rộng rãi đối với cộng đồng nghiên cứu AMD.” Bharti nói.
Biên dịch: Thành Long – Viện Công nghệ Phacogen,
Cử nhân Công nghệ Sinh học - Đại học Khoa học Tự Nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội
Link tham khảo:
