Các bác sĩ và nhà khoa học từ Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Đức (DKFZ) và từ Khoa Y của Đại học Heidelberg, Mannheim, đã thử nghiệm thành công liệu pháp tế bào miễn dịch chuyển gen đặc hiệu neoantigen lần đầu tiên bằng mô hình thử nghiệm trên chuột.
Liệu pháp miễn dịch tế bào nhắm mục tiêu cụ thể vào các khối u ác tính được cho là một cách tiếp cận đầy hứa hẹn trong y học ung thư. Tuy nhiên, yêu cầu cơ bản đối với loại liệu pháp miễn dịch nhắm mục tiêu này là xác định các phân tử đích đặc hiệu được tìm thấy trên các tế bào khối u và được hệ thống miễn dịch nhận ra.
U nguyên bào thần kinh đệm là loại u ác tính, tiến triển nhanh, có tiên lượng xấu, di căn trong não và không thể loại bỏ hoàn toàn bằng phẫu thuật. Lukas Bunse, một nhà miễn dịch học tại DKFZ và một bác sĩ tại Bệnh viện Đại học Mannheim (UMM), giải thích: “Các u xơ rất khó điều trị và việc thiếu cấu trúc đích phù hợp là một thách thức đáng kể đối với việc phát triển các liệu pháp miễn dịch.
Các tế bào T, một loại tế bào miễn dịch, có mặt với các thụ thể trên bề mặt của chúng, được gọi là các thụ thể tế bào T, hoặc các TCR. Thông thường các TCR này liên kết với kháng nguyên để gắn kết phản ứng miễn dịch. Trong một nỗ lực để sử dụng tế bào T cho điều trị ung thư, tế bào T được thu thập từ máu của bệnh nhân. Sau đó, trong phòng thí nghiệm, các tế bào T được biến đổi để tạo ra các thụ thể đặc biệt trên bề mặt của chúng được gọi là thụ thể kháng nguyên Chimeric, hoặc CAR, có thể liên kết với một số protein bề mặt của các tế bào ung thư cụ thể.
Sử dụng mô hình chuột thí nghiệm, Bunse và nhóm của ông đã lần đầu tiên chứng minh rằng các tế bào T chuyển gen nhắm mục tiêu vào các khối u tân sinh có thể được sử dụng để điều trị u thần kinh đệm. Các neoepitop của khối u phát sinh do đột biến gen trong tế bào ung thư dẫn đến thay đổi cấu trúc trong các protein được tạo ra. Do đó, chúng chỉ xảy ra trong các tế bào ung thư. Sử dụng mô hình dự đoán, Bunse và nhóm nghiên cứu của ông đã xác định một đoạn của protein CIC (cơ chế ức chế phiên mã capicua) là cấu trúc mục tiêu đầy hứa hẹn cho các cuộc tấn công của tế bào T; khoảng hai phần trăm của tất cả các u thần kinh đệm cho thấy một đột biến lặp lại Những con chuột được tiêm vắc xin CIC neoepitope đã phát triển một quần thể tế bào trợ giúp T cho thấy mức độ hoạt hóa cao để đáp ứng với peptit của vắc xin. Các nhà nghiên cứu đã sử dụng các tế bào T đặc biệt tích cực để phân lập gen cho thụ thể tế bào T (TCR) chịu trách nhiệm nhận dạng biểu mô. Sau đó, họ chuyển gen chứa thụ thể TCR vào các tế bào, do đó có thể phát triển một lượng lớn tế bào T "chuyển gen" trong một đĩa petri mà tất cả đều có một TCR giống hệt nhau, có hoạt tính cao nhắm mục tiêu đến CIC neoepitope.
Để nghiên cứu hiệu quả của chúng, các nhà nghiên cứu đã tiêm các tế bào chuyển gen trực tiếp vào não thất của những con chuột mang u thần kinh đệm. Kết hợp với xạ trị, liệu pháp tế bào T đã dẫn đến sự đào thải u thần kinh đệm ở một số động vật.
Michael Kilian - tác giả chính của nghiên cứu, giải thích: “Ở đây, lần đầu tiên chúng tôi đã chứng minh trong một mô hình thử nghiệm rằng liệu pháp tế bào chuyển gen chứa TCR đặc hiệu neoantigen (một loại protein mới hình thành trên tế bào ung thư khi một số đột biến nhất định xảy ra trong DNA của khối u) có thể chống lại u thần kinh đệm hiệu quả. Ông nói thêm: “Những loại tế bào T chuyển gen TCR đặc hiệu này có thể được sử dụng trong tương lai ở những bệnh nhân ung thư không thể điều trị bằng cách sử dụng tế bào CAR T”.
Tế bào T thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR), đã được phê duyệt để điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu tế bào B, chỉ có thể tấn công các kháng nguyên khối u hiện diện trên bề mặt tế bào ung thư. Tuy nhiên, những protein này thường không chỉ được tìm thấy trên các tế bào khối u, vì vậy các tế bào CAR T cũng có thể làm hỏng các mô khỏe mạnh.
Ngược lại, các tế bào T chuyển gen TCR cũng có thể tấn công các protein đột biến từ bên trong tế bào, các protein này phải được tiếp xúc trên bề mặt tế bào bởi các phân tử trình bày đặc biệt được gọi là protein phức hợp tương thích mô chính (MHC). Hầu hết các tế bào T chỉ đáp ứng với các kháng nguyên được trình bày bởi các phân tử MHC. Do đó, để đạt được kết quả có thể chuyển sang người, Lukas Bunse và nhóm của ông cần phải làm việc với những con chuột chuyển gen cho các phân tử MHC ở người.
Michael Platten - người đứng đầu Đơn vị Hợp tác Lâm sàng về Thần kinh học và Miễn dịch Khối u Não tại Trung tâm nghiên cứu ung thư Đức, nhận xét: “Công trình của chúng tôi cho thấy rằng tế bào T chuyển gen TCR cũng có thể được sử dụng để điều trị bệnh nhân u não. Phối hợp cùng với Wolfgang Wick - Giám đốc Y khoa của Khoa Thần kinh Heidelberg, Platten và nhóm các nhà thần kinh học hy vọng sẽ sử dụng các phương pháp tương đương để tinh chỉnh liệu pháp tế bào T chuyển gen TCR và nghiên cứu nó trong các thử nghiệm lâm sàng ban đầu.
Dựa trên các thành công cho đến nay, có thể hứa hẹn một tương lai về việc chữa khỏi bệnh do các khối u ác tính gây ra bằng liệu pháp T-cell.
Biên dịch: Ngọc Anh - Viện Công nghệ Phacogen;
(Thạc sĩ Sinh học thực nghiệm. Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội)
Nguồn tham khảo:
- Liệu pháp T-Cell CAR: Các tế bào miễn dịch của bệnh nhân để điều trị các bệnh ung thư của họ.
http://www.cancer.gov/cancertopics/research-updates/2013/CAR-T-Cells.
- Robson G. Dossa, Tanya Cunningham, Daniel Sommermeyer, Indira Medina-Rodriguez, Melinda A. Biernacki, Kimberly Foster, Marie Bleakley. Development of T cell immunotherapy for hematopoietic stem cell transplantation recipients at risk of leukemia relapse. Blood, 2017; blood-2017-07-791608 DOI: 10.1182/blood-2017-07-791608
Link bài viết tham khảo:
